La construcción de la iglesia de san Antonio de los Alemanes se inició en 1624, prolongándose las obras hasta 1633. Se edificó como capilla para el Hospital de San Antonio de los Portugueses, fundado en 1606 por el rey Felipe III.
Cuando la construcción de la iglesia concluyó, ésta funcionó como centro de la devoción religiosa de los portugueses de Madrid, aunque se ampliará hacia el conjunto de la población de la ciudad. A causa de la reacción antiportuguesa a raíz de la crisis de la rebelión, derivó en acusaciones en contra de sus miembros. La demora de la apertura del hospital ampliado y de la iglesia se debieron a la rebelión de Portugal en 1640; que interrumpió la principal línea de financiación, las donaciones reales a partir de las rentas obtenidas en territorio portugués, por lo que se recurrió a la caridad de la comunidad portuguesa en Madrid.
Durante este periodo se sucedieron diferentes cierres y aperturas. Una vez independizado Portugal de los reinos hispánicos, la reina Mariana de Austria, segunda mujer de Felipe IV, lo cedió en el año 1668 a la comunidad de católicos alemanes, numerosa en la Corte desde su llegada. Es entonces cuando cambiará el nombre del hospital y de la iglesia por San Antonio de los alemanes, pero conservando la advocación de San Antonio de Padua, de origen portugués. La iglesia y el hospital pasaron a pertenecer desde 1701 a la Hermandad del Refugio. Dicha institución tenía el compromiso de prestar ayuda a los necesitados de Madrid. Un sacerdote y dos seglares de la corporación salían a las calles para ofrecer agua, pan blanco y un huevo duro a los mendigos.
El responsable del diseño de la planta es Fray Pedro Sánchez, arquitecto que realizó sus primeros trabajos en Andalucía y que se asentó en Madrid desde 1623. Para la iglesia diseña una planta oval, siguiendo la fórmula que él mismo había experimentado en el colegio sevillano de San Hermenegildo. Cubrirá la arquitectura con una cúpula y para realzar su valor arquitectónico y aportar el dinamismo, Sánchez conjuga aquí la planta centralizada con el modelo longitudinal localizando la entrada y el presbiterio en los extremos del eje mayor, creando de este modo una amplia planta.
La anexión de elementos decorativos en yeso o pinturas y la diferenciación entre el exterior y el interior son características también del hacer arquitectónico de Pedro Sánchez, ensayadas en San Hermenegildo de Sevilla.
Es de especial interés la decoración de frescos, esta ornamentación se realizaría casi 30 años después de la construcción del templo. La cúpula es el espacio donde se acumula el mayor desarrollo pictórico. Las pinturas de este espacio fueron iniciados por Francesco Rizi y Juan Carreño de Miranda, sobre proyecto de Colonna. En la parte central y más alta se sitúa la obra de la Apoteosis de San Antonio de Juan Carreño, representando la ascensión al cielo de San Antonio de Padua rodeado de ángeles.
Esta escena es completada con un friso inferior, ejecutado por Francesco Rizi, con una arquitectura fingida de dos alturas, la superior con arcos de casetones y la baja que crea un falso tambor alternando los ventanales con pechinas pintadas y capillas falseadas de frontones y columnas salomónicas con santos en su interior, cinco de ellos portugueses. Esta ornamentación realizada en una cuidada perspectiva que altera la concepción del espacio.
Luca Giordano fue el encargado de realizar los frescos de los muros que cierran el templo. En estos encontramos un desarrollo con los mismos elementos, arquitectura fingida, personajes celestiales rompiendo la arquitectura, aumentando el trampantojo. Toman principal protagonismo las obras que representan los milagros del santo, Giordano las introduce como si fueran tapices soportados por los ángeles. Justo debajo de estas escenas se sitúan escoltando las alegorías representando las virtudes atribuidas a San Antonio de Padua.
Situados en los espacios entre las capillas, se disponen los monarcas significativos de las grandes monarquías europeas que habían servido como pilar para el catolicismo y que en el tiempo en el que se realizan estas pinturas eran parte de la línea protestante. El encargo de estos trabajos pictóricos es potenciar una visión más de religiosidad popular encarnada en los milagros de San Antonio, pero también el simbolismo de los buenos monarcas católicos.
En 1702 el pintor Nicolás de la Cuadra realizó los retratos de los reyes, desde Felipe II hasta Felipe V y las reinas consortes.
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